BO0930:00–0:06
prima di tutto vi ricordo le lezioni della prossima settimana quindi martedì prima0:06–0:12
eh dalle nove alle undici come al solito per quelli che seguono il corsod a sei cfu0:12–0:17
a giovedì e venerdì dalle nov~ no non è vero martedì0:20–0:26
ehe giovedì per tutti mentre venerdì la lettura degli articoli dalle nove alle undici0:32–0:42
ehm perfetto così arriviamo alla lettura degli artcoli avendo trattato tutte le patologie di xx allora con la lezione di oggi iniziamo a parlare0:44–0:50
dele dei meccanismi cellulari e molecolari che sono alla base delle loro patologie0:50–0:57
in realtà in questo corso tratteremo quasi esclusivamente le malattie neurodegenerative croniche0:58–1:08
ehm e se riusciamo vi dirò qualcosa sulle patologie legate al neurosviluppo che sono essenzialmente patologie psichiatriche1:09–1:17
ehm però vedete l'elenco delle patologie a carico del sistema nervoso centrale è molto ampio1:17–1:25
partiamo ovviamente dalle patologie oncologiche su non mi soffermo per ragioni di tempo1:25–1:34
mh considerando quello che abbiamo detto nelle lezioni potete intuire facilmente che le malattie oncologiche1:34–1:42
sono di origine neuronale solo nei bambini e durante le fasi dello sviluppo dopo di che i neuroni essendo prosistotici1:43–1:47
eh hanno diciamo almeno questo vantaggio che non provocano tumori1:48–1:59
mentre nell'adulto sono essenzialmente tumori di origine gliale o delle cellule tendinali quindi parliamo di atrocitoma aliomi di microgliomi2:02–2:10
poi abbiamo tutta una serie di patologie dello sviluppo del sistema nervoso entrale che portano2:10–2:13
a delle disabilità intellettuali2:13–2:17
e qui tratteremo un o' della sindrome di down perché2:17–2:24
la sindrome di down nelle fasi avanzate delle patologie porta allo sviluppo di morbo di alzheimer2:25–2:35
ehm ma diciamo per il resto vediamo fondamentalmente se riusciamo a dire qualcosa dei disturbi dello spettro autistico2:35–2:48
mentre queste altre patologie la sindrome dell'icsfasi dell'xx la neurofibromatosi la sclerosi tuberosa che soo di origine essenzialmente genetica poi l'eziologia genetica può essere diversificata2:48–2:51
noi di queste eh non riusciamo2:52–2:54
eh a aprlare più di tanto2:54–2:58
mh mentre le patologie neurodegenerative classiche2:58–3:03
eh si distinguono classicamente in patologie acute3:04–3:06
e abbiamo le lesioni del midollo spinale3:07–3:11
eh le lesioni cerebrali traumatiche l'ictus ischemico3:11–3:19
eh quindi tutta una serie di patologie di cui abbiamo parlato indirettamente perché vi ricordate quando abbiamo detto delle3:20–3:27
eh diciamo dei sistemi che si utilizzavano per identificare il ruolo delle diverse aree cerebrali nell'uomo3:27–3:36
avevamo detto che per moltisimo tempo le uniche informazioni derivavamno proprio da questi da queste forme traumatiche a cute che andando a lesionare3:37–3:47
determinate aree cerebrali portavano alla comprsa di sintomi che potevano essere usati per ricostruire quella che era la funzione primaria3:47–3:51
del dell'area cerebrale coinvolta3:51–3:59
noi ci occuperemo principalmente delle patologie delle malattie neurodegenerative croniche3:59–4:01
mh perché questa scelta4:04–4:13
prima di tutto perché sono delle patologie di cui abbiamo molte informazioni dal punto di vista cellulare molecolare4:14–4:21
ehm e siccome questo è un corso di neurobiologia che è molto indirizzato diciamo agli aspetti cellulari molecolari ovviamente4:22–4:26
ehm si prestano a questo tipo di trattazione4:27–4:35
il secondo aspetto è perché nel loro insieme hanno un'incidenza molto elevata4:36–4:43
ehe un costo sociale ed economico elevatissimo per cui su queste si stanno facendo molti sforzi4:44–4:51
ehper studiare comprendere avere degli approcci eh terapeutici in senso lato4:51–5:00
e quindi ovviamente ehpossono essere un ambito di studio e di lavoro molto importante5:01–5:13
eh classicamente nei diversi anni ci sono sempre diverse persone che escono da questo corso di studi e che vanno a fare dei dottorati in cui si occupano delle malattie neurodegenerative5:14–5:26
ed è per questo che ovviamente pur non essendo~ essendoci un corso di studio di biologia cellulare molecolare un corso di patologia cerchiamo di trattare un po' questi argomenti5:27–5:33
ehm c'è inoltre anche da ire da ricordarvi più che altro il fatto che mm5:37–5:39
diciamo nel caso di queste patologie5:40–5:51
eh noi ripetiamo molti degli argomenti che abbiamo trattato in questo corso dalla funzioni dei diversi tipi di cellule presenti al livello del sistema nervoso centrale5:51–6:02
alla plasticità sinaptica che vengono alterate proprio in questa atologie e come vi ho detto parlando del ruolo fisiologico di questi processi6:02–6:07
l'alterazione in realtà ci ha fornito anche delle indicazioni6:07–6:15
che sono state sono utili per comprendere quello che il ruolo fisiologico di questi tipi cellulari di questi processi6:16–6:20
ora eh tra le patologie neurodegenerative croniche6:20–6:27
molte le avrete sicuramente sentite nominare perché parleremo inizieremo parlando del morbo di alzheimer6:28–6:38
ehm però em ci sono anche altre patologie che possono dare demenza come l'alzheimer come le demenze frontotemporali6:38–6:42
ehrientrano anche le demenze da corpi di levi che6:43–6:47
diciamo vengono classificate di solito insieme al morbo di parkinson6:47–6:52
un'altra patologia è la corea di huntington e la le malattie6:52–6:58
ehm da poliptadina come la xx xxllare6:58–7:00
la sclerosi laterale neotrofica7:00–7:09
come vi ho detto tra~ parleremo poco di sclerosi multipla e delle patologie xxxzzanti che sono un po' diverse7:10–7:15
e ehm tratteremo solo lateralmente di xxxte7:21–7:31
quando si considerano queste patologie si considerano delle patologie che eh anche nella conoscenza comunque che chiunque ha7:32–7:38
sono abbastanza diverse tra loro come manifestazione xx almeno inizialmente7:39–7:54
perché nell'alzheimer voi sapete tutti che c'è un deficit a carico della memoria inizialmente della consolidamento delle memorie e poi ovviamente anche nel consolidamento dei nervi chiave di queste memorie7:54–7:58
mentre non ci sono inizialmente delle manifestazioni motorie7:59–8:09
al contrario nel parkinson associamo la malattia di parkinson a una patologia che copisce principalmente il sistema motorio8:09–8:11
e non alla dmenza8:12–8:15
eh lo stesso eh nel morbo di huntington8:18–8:20
anche nelle manifestazioni cliniche8:20–8:24
se noi consideriamo tutto il decorso della patologia8:24–8:28
il morbo di alzheimer ad un erto punto determina8:29–8:34
anche delle manifestazioni motorie perché i pazienti perdono capacità motorie8:35–8:39
ehm man mano che la degenerazione procede8:39–8:46
e il morbo di parkinson in una grande quantità di pazienti evolve poi in una demenza8:49–8:58
e per non parlare poi della demenza che colpisce eh insieme ai sintomi motori nel caso del morbo di huntington8:58–9:08
quindi fondamentalmente per quello che sono le patologie classiche almeno diciamo considerando tutto il decorso della patologia9:08–9:13
ad un certo punto tutte manifestano in realtà dei sintomi9:13–9:16
che eh possono essere assimilabili9:17–9:20
eh e questo è un primo aspetto9:20–9:25
il secondo aspetto è che andando a valutare9:25–9:31
quelli che sono i meccanismi cellulari molecolari che sono coinvolti in queste patologie9:33–9:42
eh si è visto che molti di questi meccanismi sono sovrapposti le malattie hanno delle caratteristiche9:42–9:46
di alterazioni cellulari molecolari che sono9:46–9:48
molto sovrapponibili9:51–9:57
ovviamente da una parte inizialmente ha stupito perché9:58–10:00
considerando le manifestazioni plastiche diverse10:01–10:04
si non si capiva come fosse possibile ormai10:05–10:10
è invece un punto accertato tant'è che come vi ho già detto10:10–10:16
ci sono moltissimi eh associazioni che vntano la ricerca10:16–10:25
che si sono messi insieme stanno cercando di finanziare dei progetti che vadano prorpio a studiare dei meccanismi comuni10:26–10:27
alle neuropatologie10:28–10:35
con la speranza di trovare degli approcci terapeutici che possano essere anche traslati a tutte le patologie10:36–10:39
quindi non specifici per una10:39–10:40
questo in realtà10:41–10:44
eh è anche supportato dal fatto che10:44–10:48
finché queste patologie sono state studiate singolarmente10:49–10:52
eh tutti gli approcci terapeutici sono stati10:53–10:57
que~ anche quelli che sono arrivati in commercio sono stati sintomatici10:58–11:02
non ci sono terapie curative per nessuna di queste patologie11:05–11:10
nell'idea di provare non solo a diciamo tamponare i sintomi11:11–11:13
ma proprio ad avere un approccio11:14–11:17
di eh diciamo di terapia curativa11:18–11:25
sembra essere appunto più promettente l'idea di valutare questi meccanismi comuni11:25–11:36
e quindi nella prima arte della lezione noi prenderemo proprio in esame quelli che sono i meccanismi patogenetici comuni alle diverse patologie11:37–11:43
per poi entrare nel dettaglio delle diverse patologie una per una in questa e nelle prossime due lezioni11:44–11:48
eh dove però ritroveremo molte di queste caratteristiche comuni11:50–11:52
facciamo un'altra premessa11:52–12:04
mh la prima cosa che si considera di una aptologia anche di una neuropatologia è considerare l'eziologia cioè che cosa ha causato quella patologia12:05–12:14
e eh ci possono ci può essere un'eziologia genetica quando ci sono mutazioni geni che causano la patologia12:15–12:20
eh e poi abbiamo però delle cosiddette eziologie sporadiche12:21–12:29
cioè ci sono ehe vedremo la maggior parte delle forme patologiche in cui non è nota la causa della patologia12:30–12:44
tra l'altro dobbiamo anche considerare che in questa patologia genetica nel caso delle patologie neurodegenerative croniche ci può esser eproprio un'eredità mendelliana quindi mutazioni su singoli geni che causano12:46–12:54
ma ehm sempre di più si sta anche ragionando su dei background genetico con un'influenza di più geni12:54–12:57
che possano aumentare la suscettibilità12:58–12:59
la forma sporadica13:00–13:03
che è un concetto diverso rispetto all'ereditarietà genetica13:04–13:09
però ehovviamente cipuò essere una predisposizione genetica13:09–13:15
che fa sì che l'eziologia sporadica abbia un'incidenza maggiore13:18–13:21
considerando le patologie che abbiamo descritto13:22–13:28
se escludiamo la sclerosi multipla che come vi ho detto non ha cause genetiche note13:28–13:39
che non vuol dire che non possa xx però al momento nonostante tutti gli studi fatti non ci sono geni noti che causano in maniera mendelliana la sclerosi multipla13:40–13:50
ed escludendo il morbo di huntington che invece e tutte le patologie da poliglutammina che invece hanno esclusivamente causa genetica13:51–13:56
tutte le altre patologie possono avere sia causa genetica che sporadica13:57–14:07
e in linea di massima la causagenetica rappresenta una percentuale molto piccola di solito intorno al cinque percento dei casi14:07–14:11
e la maggior parte dei casi hanno invece un'eziologia sporadica14:13–14:22
l'altro aspetto comune a tutte le neuropatologie tranne la sclerosi multipla ed è per questa che la teniamo sempre un po' a parte14:22–14:24
in questa trattazione14:24–14:31
è che tutte queste patologie sono caratterizzate dalla presenza di aggregati proteici14:32–14:40
se si va a fare una valutazione post mortem dei pazienti in tutti i casi ci sono dei degli aggregati di proteine14:42–14:47
possono essere intracellulari extracellulari possono essere presenti nel campo di xxzioni14:48–15:00
eh possono contenere diversi tipi di proteina e guardate che accade sempre più spesso che si trovino proteine presenti in aggregati da patologie diverse15:01–15:07
però fondamentalmente abbiamo sempre la presenza di questi aggregati proteici15:07–15:12
per questo motivo tutte queste forme di malattie neurodegenerative15:12–15:17
vengono considerati comunemente delle proteine cattive15:18–15:25
perché c'è proprio un'aterazione a carico del emtabolismo delle proteine15:25–15:29
in particolar modo c'è un'alterazione15:30–15:35
in tutti i casi del pathway di degradazionedi queste proteine15:35–15:41
quindi del sistema propitina proteasoma del sistema lisosomiale o di entrambi15:42–15:48
ehper cui mh diciamo c'è un legame molto stretto15:49–15:52
tra l'accumulo di questi aggregati15:52–15:56
e l'alterzione dei sistemi di degradazione15:58–16:03
poi come sempre se dobbiamo stabilire qual è l'uovo qual è la gallina16:04–16:06
abbiamo dei problemi perché16:07–16:09
eh non è chiaro se16:12–16:15
la presenza di un aggregatodetermini16:16–16:21
eh l'alterazione del pathway di degradazione16:21–16:27
oppure s el'aggregato si forma perché il pathway di degradazione non funziona16:29–16:33
tra l'altro non possiamo escludere che i processi vadano in parallelo16:34–16:36
e s'influenzino a vicenda16:38–16:42
per cui abbiamo anche questo aspetto da tenere in considerazione16:43–16:51
l'altro aspetto importante riguardo agli aggregati è che per molto tempo l'aggregato veniva considerato16:52–16:55
un diciamo qualcosa di negativo16:57–17:06
per cui eh sono stati eh sperimentati e anche oggi ancora si stanno sperimentando moltissimi approcci cosiddetti17:06–17:09
con dei farmaci antiaggreganti17:10–17:15
cioè dei f~ delle molecole che cerchino di bloccare l'aggregazione17:15–17:18
di queste proteine a dare queste inclusioni17:23–17:29
nessuno di questi di queste molecole ha superato i trial clinici ed è entrato in commercio17:29–17:31
perché eh in realtà17:32–17:37
eh si sta sempre di più rivalutando il concetto di aggregato17:38–17:47
e si si è visto che per le diverse proteine coinvolte nelle proteinopatie che vedremo una per una nelle diverse malattie17:48–17:52
ehm la forma tossica non è l'aggregato17:53–17:57
ma sono le fibrille oligomeriche che si formano prima17:58–18:05
e anzi molti ricercatori pensano che creare l'aggregato sia un sistema18:05–18:11
che il tessuto nervoso utilizza per eliminare queste fibrille tossiche18:11–18:15
perché dentro l'aggregato alla fine sono molto meno pericolose18:17–18:27
l'aggregato stimola la microglia quando è funzionante alla fagocitosi mentre la fibrilla libera no18:29–18:31
sembrerebbe un sistema18:31–18:34
non patogeno ma anzi di protezione18:35–18:40
e si sta proprio rivalutando il concetto di aggregato proteico18:41–18:48
eh e questo spiegherebbe perché gli approcci terapeutici con gli antiaggreganti non hanno funzionato18:50–19:00
l'altro aspetto che sottolinea questo possibile ruolo di diciamo protezione dell'aggregato rispetto alle fibrille19:01–19:05
è il concetto che ehm19:05–19:13
anche negli studi post mortem di mh pazienti anziani sani quindi non affetti da patologia19:14–19:16
spesso sono presenti aggregati19:18–19:22
evidentemente l'aggregato può non essere19:26–19:29
un es~ una un qualcosa di negativo19:30–19:34
per il sistema nervoso ma potrebbe essere proprio una forma di protezione19:35–19:40
perché anche i pazienti sani spesso in età avanzata presentano aggregati proteici19:45–19:48
qual è la differenza in questi aggregati19:49–19:54
tra le diverse proteinopatie tra le diverse malattie neurodegenerative19:55–19:58
fondamentalmente nelle diverse patologie19:58–20:04
almeno inizialmente si accumulano proteine diverse20:05–20:09
abbiamo eh ad esempio la betamiloide20:10–20:14
che forma dei depositi di amiloide20:14–20:20
oppure le i grovigli neurofibrillari di proteina tau iperfosforilata20:21–20:22
che sono presenti20:23–20:27
sicuramente nei pazienti con alzheimer20:29–20:34
ehm sono presenti anche nelle demenze da corpi di levi20:34–20:37
e nelle eh demenze frontotemporali20:39–20:43
per questo tutte queste forme di demenza nonostante20:44–20:51
l'eziogenesi sia diversa vengono incluse in un termine che è quello di anglonliopatie20:52–20:57
perché sono tutte patologie in cui ci sono aggregati di betamiloide20:58–21:10
come ci sono le amiloidopatie possiamo diciamo possiamo osservare anche delle cosiddette sinnuncleinopatie che sono tutte quelle patologie in cui ci sono aggregati di alfasinucleina21:11–21:14
principalmente il parkinson21:14–21:17
ma anche eh la ehm21:18–21:23
ad esempio nelle demenze da corpi di levi ci sono aggregati21:23–21:25
di alfasinucleina21:26–21:30
che sono stati anche osservati in pazienti con alzheimer21:32–21:44
mentre ovviamente nelle malattie da coliglutammina come l'huntington abbiamo degli aggregati di poliglutammina però queste sono un po' mh particolari21:45–21:55
poi abbiamo tutta una serie di patologie con aggregati di ti di pi quarantatré soprattutto nella sla e in alcune forme di demenze frontotemporali21:58–22:00
questa è una visione classica22:01–22:06
un po' avanzata ma classica delle malattie neurodegenerative come proteinopatie22:07–22:10
il punto è che sempre più spesso si trovano22:10–22:14
aggregati che possono contenere le diverse proteine22:15–22:20
e i confini come vedete tra una patologia e l'altra diventano sempre più sfumati22:21–22:23
e per la sintomatologia22:24–22:29
e per i meccanismi molecolari e per le proteine che formano aggregati nelle stesse22:29–22:32
e anche questo ovviamente è un indizio22:33–22:40
che sembra supportare l'idea di meccanismi comuni alle diverse forme neuropatologiche22:41–22:46
l'altro mh diciamo non ho la slide per questo ma l'altro aspetto22:46–22:52
eh invece che diffe~ il vero aspetto che differenzia le patologie22:53–22:57
è il tipo di neurone che inizia a degenerare22:57–23:04
nelle fasi iniziali delle patologie iniziano a differenziare neuroni diversi e li vedremo23:06–23:14
l'ipotesi è che diversi tipi neuronali siano suscettibili siano maggiormente suscettibili a un certo tipo23:14–23:17
di proteina che porta la proteinopatia23:18–23:28
eh però poi con l'avanzare della patologia ad un certo punto iniziano a degenerare anche altri tipi neuronali nelle diverse patologie23:28–23:35
e i confini tra una e l'altra e dal punto di vista della neurodegenerazione e dal punto di vista dei meccanismi23:36–23:41
e anche della sintomatologia ovviamente diventano sempre più sfumati23:44–23:49
dicevamo eh del legame tra aggregati proteici23:51–23:54
ehm neurodegenerazione23:55–24:01
legando questo alla alterazione della degradazione delle proteine24:02–24:09
ora come vi ho detto il concetto più attuale è che questi aggregati che si formano e che si osservano24:10–24:15
in realtà siano un sistema almeno inizialmente di protezione24:16–24:24
perché fondamentlmente una caratteristica comune di tutte queste proteine che formano aggregati24:24–24:25
è il fatto che24:26–24:34
cambiano la loro conformazione assumono una conformazione a foglietto beta24:35–24:38
questa conformazione a foglietto beta24:38–24:41
tende a dare due effetti24:41–24:45
da una parte rende queste proteine appiccicose24:46–24:50
e quindi si ehlegano fra di loro e formano gli aggregati24:52–25:01
ehm il foglietto beta non piace tanto ai sistemi di protezione delle proteine quindi al proteazoma soprattutto ma anche al lisosoma25:02–25:09
nel momento in cui le proteine assumono questa conformazione a foglietto beta tendono a25:09–25:12
come dire intasare il proteasoma25:13–25:22
ehm per cui nella cellula si accumulano delle proteine che hanno un folting alterato25:23–25:26
spesso sono ubicutinate25:26–25:29
però non riescono ad essere degradate25:30–25:33
e queste proteine col folding alterato25:33–25:37
eh intasano quindi l'attività del proteasoma25:37–25:44
si accumulano e danno dei degli aggregati diciamo neurofibrillari25:46–25:49
tossici tossici per la cellula perché25:50–25:53
alterano il funzionamento del proteazoma25:53–26:01
si accumulano specialmente molti di questi si accumulano nel nucleo e vanno ad alterare la trascrizione26:03–26:07
bloccano il processo dell'autofagia26:08–26:15
perché andando a bloccare i lisosomi poi i lisosomi non sono disponibili nel processo autofagico26:16–26:25
inoltre nei neuroni queste proteine malfoldate che danno queste fibrille alterano il trasporto assonale26:26–26:31
e il rilascio di neurotrasmettitori a livello delle sinapsi26:31–26:41
quindi diciamo anche considerando questo neurone fatto un po' strano che ha il corpo cellulare molto grande e questo assoncino piccolo qui un po'26:42–26:46
eh quello che si vede è che fondamentalmente26:46–26:49
queste proteine malfoldate26:50–26:55
eh alterano la fisiologia del neurone a tanti livelli26:56–27:00
eh impedendo il corretto funzionamento del neurone stesso27:01–27:06
nel momento in cui questa situaizone si protrae nel tempo27:06–27:14
e c'è un numero elevato e crescente di neuroni espo~ esposti a questa situazione27:14–27:20
quello che succede è che i neuroni iniziano a morire e compaiono i sintomi xx27:21–27:22
il vero problema27:23–27:25
di tutte le malattie neurodegenerative27:26–27:33
a parte quelle che hanno la causa genetica perché li se c'è una familiarità si sa prima che arriverà la malattia27:34–27:37
è il fatto che quando compaiono i sintomi27:37–27:39
ormai i neuroni sono morti27:41–27:45
è difficile attuare degli approcci terapeutici27:46–27:51
perché che cosa andiamo a curare che la maggior parte sono già andati27:52–27:59
ehm il problema vero che si sta iniziando ad affrontare è quello della diagnosi preclo~ precoce28:01–28:05
se si riuscisse ad avere dei sistemi diagnostici28:05–28:13
tali da identificare la comparsa di alterazioni che porteranno alla neuropatologia prima28:14–28:16
della comparsa dei sintomi28:16–28:20
allora si potrebbe pensare di attuare degli approcci teraputici28:23–28:30
eh il danno perché curarlo quando si è arrivati alla neurodegenerazione è praticamente impossibile28:30–28:33
se non con la sostituzione neuronale che28:34–28:42
come vedremo è un approccio che si sta contestando per quelle piccole patologie in cui degenera un piccolo numero di neuroni28:42–28:47
ma ovviamente in una patologia come l'alzheimer in cui c'è una devastazione28:47–28:50
delle intere aree sottocorticali e corticali28:51–28:57
non è possibile perché significherebbe dovere sotituire per metà dei neuroni del sistema nervoso28:58–29:03
per cui un punto fondamentale è proprio legato a questo29:03–29:07
gli aggregati diciamo eh che29:08–29:16
a~ includono queste proteine senza andare quindi a bloccare il proteasoma il trasporto assonale29:16–29:18
eh il rilascio dei neurotrasmettitori29:19–29:25
alla fine sono neuroprotettivi stanno lì da una parte dentro e fuori la cellula29:26–29:31
meglio ancora se fuori perché così arriva la microglia e facogita e l'abbiamo nominato29:31–29:41
e non c'è fondamentalmente il danno cellulare che è legato a alla presenza di queste proteine malfoldate29:43–29:44
nello stesso tempo29:45–29:53
eh questa presenza delle proteine con folding sbagliato quindi folding a foglietto beta29:54–29:56
in proteine che normalmente non ce l'hanno29:59–30:03
le questo fa sì che queste proteine tendano30:03–30:06
a come vi ho detto essere appiccicose30:07–30:09
cioè attaccarsi una all'altra30:10–30:13
ma qual è il problema che andando a interagire30:14–30:20
eh queste proteine sembrano riuscire a traferire questo folding sbagliato ad altre30:22–30:33
quando iniziano le prime proteine ad assumere questo folding a foglietto beta poi tendono ad avere quello che si chiama effetto prionico30:35–30:41
i prioni voi sapete sono degli agenti patogeni di natura proteica30:42–30:50
eh sono stati considerati per molto tempo degli organismi strani perché andavano contro tutti i principi della genetica30:51–30:54
nel senso che non hanno un acido nucleico30:54–30:58
di partenza che permette la loro replicazione30:58–31:09
ma questi prioni si replicano andando a trasferire le caratteristiche strutturali ad altre proteine e questa caratteristica strutturale è essenzialmente31:09–31:13
eh una conformazione totalmente a foglietto beta31:14–31:32
ora eh in tutte le malattie neurodegenerative le diverse proteine quindi la betamilosi per l'alzheimer l'alfasinucleina per il parkinson il ti di pi quarantatre per la sla e la demenza frontotemporale e così via31:33–31:38
assumono questa struttura a foglietto beta tendono a diventare appiccicose31:39–31:50
e a trasferirla ad altre per questo si è pensato che ci potesse essere la capacità di queste proteine di31:50–31:58
spingere altre proteine ad assumere questa conformazione e quindi a propagare il danno fondamentalmente31:59–32:16
per dimostrare l'ipotesi prio~ prionica è stato fatto questo esperimento in cui si è preso un topo con una malattia neurodegenerativa ed è stato fatto per la proteina prionica ed è stato fatto per la mucca pazza per intenderci32:17–32:20
come controllo positivo di un'ipotesi prionica32:21–32:28
è stato fatto per la proteina betamiloide l'alfasinucleina la proteina tau e più recentemente per ti di pi quarantatré32:29–32:38
eh il topo malato a un certo punto perché ha le mutazioni genetiche che causano queste32:38–32:44
questi aggregati di metamiloide alfasinucleina e così via a un certo punto sviluppa le placche32:45–32:47
a livello del sistema nervoso32:47–32:53
a quel punto veniva prelevato il tessuto nervoso di questo topo e si facevano degli xxx32:54–33:01
e si andava a utilizzare il lisato oppure la proteina sintetica malfoldata33:03–33:09
andava poi ad essere iniettato a livello cerebrale in un topo sano che non aveva33:10–33:14
eh diciamo che non avrebbe sviluppato la patologia33:14–33:20
e quello che si è visto sia che per il lisato che per la proteina sintetica aggregata33:21–33:23
andandola a iniettare nel topo sano33:24–33:27
nel tempo il topo sviluppa aggregati33:28–33:30
perdita neuronale in alcuni casi33:31–33:37
e si arriva alla morte dell'animale con dei sintomi tipo33:38–33:39
simili a quelli che sviluppano33:40–33:43
diciamo i modelli delle diverse patologie33:44–33:47
questo ha ovviamente dimostrato l'ipotesi prionica33:48–33:54
del eh diciamo del ruolo dell'effetto di queste proteine nelle diverse neuropatologie33:58–34:06
ora mh abbiamo detto che l'effetto di queste proteine malfoldate di questi34:06–34:10
ehm accumuli ehm diciamo della presenza di queste neurofibrille34:11–34:13
è principlamente una morte neuronale34:15–34:16
e la morte neuronale34:17–34:22
avviene in quasi mh in tutte le patologie attraverso un meccanismo apoptotico34:23–34:27
più recentemente si è visto che anche la microctosi34:27–34:31
che è una morte necrotica programmata è coinvolta34:31–34:37
nella neurodegenerazione a livello delle malattie neurodegenerative34:38–34:43
e questo è comune a tutte le patologie neurodegenerative34:44–34:52
come pure comune a tutte queste pa~ a tutte queste patologie è un'alterazione a carico dei mitocondri34:53–35:04
i mitocondri tendono ad essere danneggiati e c'è un'alterazione dell'omeostasi del calcio della fissione e della fusione dei mitocondri35:04–35:08
e c'è una grossa produzione di specie reattive dell'ossigeno35:09–35:15
che vanno a propagare l'alterazione mitocondriale e il danno35:16–35:22
ora eh anche qui noi stiamo parlando di tutti meccanismi come dire in parallelo35:23–35:28
perché noi non sappiamo quali sono le cause cioè noi non sappiamo se il danno al mitocondrio35:29–35:34
è quello che provoca i ros o sono i ros che provocano il danno al mitocondrio35:35–35:47
eh non sappiamo se sono queste proteine malfoldate che provocano l'alterazione mitocondriale o provocano l'apoptosi e indirettamente l'alterazione mitocondriale35:47–35:54
cioè l'ordine la sequenza con cui compaiono nelle diverse patologie questi xxx35:54–35:59
non è noto però ci sono e sono comuni a tutte le patologie???35:59–36:01
ma questa necrosi programmata???36:02–36:06
quella lì esiste solo in una condizione patologicaBO09336:06–36:09
no no è anche fisiologica anche durante lo sviluppo???36:09–36:11
ma una necrosiBO09336:11–36:13
una necrosi programmata la necroctosi???36:13–36:15
ma non causa infiammazioneBO09336:15–36:19
causa infiammazione ma è controllata non è casuale eh36:20–36:25
non è una necrosi casuale è una forma di morte necrotica36:25–36:37
in cui si attiva il sistema immunitario in modo tale che poi elimini attraverso un livello di infiammazione non esagerato ovviamente le cellule che poi vanno incontro a morte36:38–36:45
questo durante lo sviluppo è chiaro che nelle malattie neurodegenerative la necroctosi contribuisce alla minore infiammazione36:46–36:52
perché lì eh abbiamo una attivazione eccessiva della microglia36:53–36:57
però è un meccanismo che funziona anche fisiologicamente???36:57–37:01
ma perché non sostituirla a una semplice apoptosiBO09337:01–37:12
quello lo devi chiedere a madre natura non a me perché cioè per me poteva bastare l'apoptosi evidentemente no diciamo sono dei pathway diversi poi37:12–37:21
adesso se ti farai un corso di fisiologia molecolare chi lo sta facendo xx le distinzioni tra questi tipi di morte sono sempre più sfumate37:22–37:34
e sembrano veramente diciamo un continuum di tipi di morti avendo come estremi l'apoptosi e la necrosi classica e in mezzo ositutti questi tipi di morbo programmata37:35–37:38
tra cui anche la morte autofagica perché c'è anche quella37:39–37:52
per cui è diciamo una situazione più complessa però quello che è interessante xxx però perché un tipo di morte o l'altro non te lo so dire cioè non37:54–37:58
mitocondri allora il legame tra37:59–38:04
alterazione mitocondriale e neurodegenerazione è strettissimo38:04–38:18
considerate che molte patologie ehm anche del neurosviluppo in cui eh ci sono xxxx a carico di geni che codificano per proteine mitocondriali38:19–38:23
o alterazioni in generale anche a carico del di enne a mitocondriale38:24–38:27
determinano quasi sempre un fenotipo neurale38:29–38:35
eh quindi c'è un legame veramente strettissimo tra mitocondri e sistema nervoso38:36–38:45
perché magari semplicemente che il sistema nervoso è più sensibile e suscettibile all'alterazione della funzionalità dei mitocondri38:45–38:49
però fondamentalmente questo è il punto c'è un legame strettissimo38:50–39:04
ora nelle malattie neurodegenerative vedremo addirittura è stato visto che per quanto riguarda il parkinson gli inibitori ad esempio del complesso primo della catena respiratoria mitocondriale39:05–39:11
provocano il parkinson familiare e questo del parkinson scusa~ sporadico39:11–39:21
eh ad eziologia ambientale e questo è stato visto perché non so se sapete che a xxxx xxx venivano utilizzati come39:21–39:23
antiparassitari39:23–39:30
ehm negli cin~ quaranta e cinquanta e ovviamente veniva usati dai contadini senza nessun tipo di protezione39:31–39:38
in queste ehp opolazioni rurali c'era un'incidenza elevatissimadi parkinson39:39–39:49
ed è stata messa in diciamo in relazione all'utilizzo di questi antiparassitari che andavano proprio ad agire sul complesso primo della catena respiratoria39:50–39:56
tant'è che adesso noi utilizziamo queste molecole per creare dei modelli farmacologici di parkinson39:57–40:00
proprio perché c'è una casua~ causalità diretta40:01–40:06
ora ehm l'altro aspetto è che specialmente nel parkinson40:07–40:18
nelle se noi consideriamo forme genetiche di parkinson molte di queste sono date da mutazioni di geni che cau~ che codificano per proteine mitocondriali40:18–40:26
quindi c'è un legame strettissimo specialmente per il parkinson ma anche per le altre forme di40:26–40:29
ehm malattie neurodegenerative40:29–40:38
l'altro aspetto è che ovviamente sapete bene che il mitocondrio è centrale nella morte apoptotica40:39–40:46
eh specialmente in quel processo che viene definito apoptosi intrinseca che è proprio mediata dal mitocondrio40:46–40:54
ed è ovviamente se è alterata la funzionalità del mitocondrio si producono specie reattive dell'ossigeno40:54–41:08
e quindi la centralità del mitocondrio dell'alterazione mitocondriale è abbastanza ovvia in quasi tutte in tutte le malattie neurodegenerative41:10–41:22
l'altro ehm aspetto eh che è tipicamente neuronale ovviamente è il fatto che ne momento in cui ci sono queste neurofibrille41:23–41:29
eh queste tendono ad alterare il trasporto assonale41:29–41:34
alterando il trasporto assonale che cosa succede prima di tutto che41:35–41:43
le vescicole e le proteine coinvolte nella sintesi dei neurotrasmettitori non raggiungono l'estremità sinattica41:44–42:03
eh in secondo luogo quello che succede è che le proteine e organuli invecchiati che devono essere sostituiti che si trovano all'estremità sinattica non riescono ad essere riportati nel corpo neuronale e quindi non riescono ad essere eliminati propriamente42:04–42:15
per cui c'è un accumulo di queste proteine e organuli malfunzionanti a livello dell'estremità sinattica che altera proprio la funzionalità della neurotrasmissione42:15–42:21
unito al fatto che appunto c'è un deficit a carico dei neurotrasmettitori42:22–42:31
ehm ora questa è un'immagine che vi ho già fatto vedere quando vi ho parlato del trasporto assonale42:32–42:38
e quest'immagine vi mostra anche eh un'altra situazione perché42:39–42:47
ehm il trasporto assonale è mh fortemente primariamente alterato soprattutto nelle tauopatie42:48–42:51
che sono l'huntington e le demenze42:52–42:58
scusatemi l'huntington l'alzheimer e le demenze associate a aggregati di proteina tau43:01–43:05
perché perché la proteina tau è una proteina associata ai microtubuli43:06–43:27
nelle forme patologiche la proteina tau viene iperfosforilata e l'iperfosforilazione di questa proteina fa sì che non riesca a funzionare propriamente associata ai microtubuli e ehm inizialmente si altera al trasporto ma quello che succede alla fine è che c'è proprio una disgregazione dei microtubuli43:28–43:44
tant'è che all'interno delle cellule si creano i cosiddetti grovigli neurofibrillari che sono dei grovigli fatti da proteina tau iperfosforilata e alfa e beta xxxx che rimangono diciamo inglobati in questi grovigli43:44–43:56
nell'huntington invece c'è un'alterazione dell'acetilazione mh vedremo anche nell'articolo la prossima settimana e questa alterazione dell'acetilazione43:58–44:14
ehm determina una modificazione della struttura e della funzione dei microtubuli che porta a un'alterazione del trasporto assonale e lì è stato visto in maniera molto evidente e rilevante44:16–44:30
ehm ap~ mh dicevamo che questa alterazione a livello di trasporto assonale e di microtubuli soprattutto può causare la morte cellulare44:31–44:40
perché eh spesso l'alterazione del trasporto e l'alterazione citoscheletrica precede la morte del neurone44:40–44:45
eh e essa stessa può indurre la morte cellulare44:55–45:11
ehm l'ultimo aspetto che è comune alle diverse neuropatologie riguarda le cellule non neuronali del sistema nervoso centrale e principlamente microglia e assonciti45:11–45:23
infatti eh quando abbiamo parlato ehdi questi tipi cellulaeri abbiamo detto che per molto tempo sono stati studiati solo in relazioni alle neuropatologie perché45:24–45:35
perché nelle fasi avanzate dell patologia e negli studi post mortem una caratteristica comune tra l'altro trasversale a tutte le forme delle patologie croniche45:36–45:38
era quella di una gliosi45:39–45:45
eh e presenza di microglia attivata a livello del tessuto cerebrale45:46–45:51
gliosi che significa aumento del numero di queste cellule45:51–45:58
e eh ovviamente una flubosi e quindi attivazioni infiammatoria delle cellule stesse45:58–46:10
ora eh questo se vi ricordate era stato considerato diciamo è ciò che ha spinto a studiare queste cellule solo ed esclusivamente46:10–46:22
eh come cellule cattive che venivano attivate contribuivano alla deurodegenerazione a carico delle durante le neuropatologie46:23–46:35
adesso mh sappiamo che la visione è completamente diversa sappiamo che queste cellule svolgono una tutta una serie di funzioni fisiologiche46:35–46:38
eh sia durante lo sviluppo che nell'adulto46:38–46:44
e quindi quello che si è visto e che vi ricordo in questa slide è proprio il fatto che46:45–46:54
nelle patologie si pensa che ci sia prima di tutto una perdita della funzione trofica e fisiologica di queste cellule46:55–47:01
questa perdita di funzione eh ovviamente fa sì che i neuroni manchino47:01–47:17
del supporto di queste cellule del ruolo fisiologico e protettivo di queste cellule e quindi si possa innescare un danno e ovviamente quando il danno è prolungato o molto diffuso a livello ditessuto nervoso47:17–47:24
queste cellule acquisiscono un fenotipo tossico che contribuisce al danno e alla morte del neurone47:25–47:35
questo è vero soprattutto per la microglia per cui vi ricordo che nelle diverse patologie è stato visto che prima c'è una cosiddetta attivazione emme due47:35–47:40
neuroprotettiva e successivamente una' attivazione emme uno neurotossica47:42–47:54
ehm e questo ha portato anche per le patologie a proporre il concetto della morte neuronale nelle patologie croniche del sistema nervoso centrale47:55–48:01
eh attraverso il meccanismo cosiddetto xx autonomus quindi e48:02–48:04
queste aggregati proteici48:04–48:35
la presenza delle neurofibrille l'alterazione del proteasoma l'at~ l'alterazione della funzionalità mitocondriale la produzione di radicali dell'ossigeno non sono solo a acrico dei neuroni ma sono anche a carico di osseociti e di xxxx e questo farebbe sì che queste cellule perdano la loro capacità e innescherebbero quindi la morte a carico dei neuroni48:36–48:46
ora eh questa è un'ipotesi che sta eh diciamo diventando sempre più rilevante soprattutto associata ad un altro concetto48:46–48:59
voi sapete che queste patologie tutte hanno come fattore di rischio principale l'età infatti sono tutte patologie la cui incidenza aumenta con la me~ con l'aumentare dell'età48:59–49:06
per alcune è evidentissimo per altre meno però fondamentalmente l'età è il principale fattore di rischio49:07–49:10
ora questo vuol dire che49:12–49:18
diciamo questo è stato associato al fatto che la microglia soprattutto ad un certo punto49:18–49:24
diventerebbe una microglia senescente invecchiata49:24–49:32
eh cosiddetta distrofica perché non è più in grado di svolgere le sue funzioni trofiche protettive49:33–49:44
e questo co~ contribuirebbe allo scatenarsi della patologia quindi fino a un certo punto la microglia funziona e anche le i neuroni producono49:45–50:02
ehm protei~ neurofibrille radicali dell'ossigeno o qualsiasi altra cosa c'è una microglia in grado di eliminare gli aggregati fagocitarli fagocitare le cellule morte e quindi fondamentalmente tiene controllato il danno50:03–50:13
nel momento in cui invece la microglia invecchia e diventa seniscente e distrofica la microglia non sarebbe più in grado di controllare50:14–50:20
questa situazione negativa che si realizza all'interno del neurone e questo spiegherebbe anche perché50:21–50:29
tutta una serie di stili di vita a partire dall'alimentazione alla assenza di patologie come il diabete50:30–50:42
eh con~ diciamo lo stile di vita contribuirebbe alla comparsa più o meno precoce della patologia andando proprio a modulare l'attivazione della microglia50:43–50:57
perché se uno fa una dieta sana ed equilibrata la cosiddetta dieta mediterranea fa attività sportiva non fuma e ha uno stile di vita sano questo abbassa l'infiammazione50:58–51:05
e quindi la microglia reagisce meglio a questi stimoli per cui questo sarebbe un legame51:06–51:13
diciamo una ipotesi che lega l'incidenza degli stili di vita alla comparsa delle patologie51:14–51:27
però ovviamente tutto deve essere utleriormente dimostrato e questo era lo schema che vi ho già mostrato proprio del ruolo delle diverse cellule gliali nelle diverse patologie51:28–51:34
un altro caratteristi~ un'altra caratteristica comune a tutte le patologie51:34–51:39
è la formazione di questi cosiddetti granuli di stress51:40–51:50
queste sono delle formazioni citoplasmatiche che si formano molto rapidamente nelle cellule specialmente le cellule neuronali51:50–51:53
quando sono esposte a stress51:54–51:59
questi granuli di stress contengono delle proteine che leggano il di erre enne a52:00–52:04
tra cui eh ad esempio la xxxxx protein52:04–52:09
ma anche altre proteine tra cui la famosa ti di pi quarantatré52:10–52:24
che è fortemente associata alla sla e alla demenza frontotemporale per due motivi primo perché le mutazioni sui geni che codificano per questa possono causare forme familiare di xx demenza frontotemporale52:25–52:36
secondo perché la ti di pi quarantatre si trova negli aggregati intracellulari anche delle forme di sla e di demenza frontotemporale sporadiche quindi c'è un legame molto stretto52:37–52:48
eh ma aggregati contenenti questi granuli da stress si trovano anche nell'alzheimer e in altre patologie52:48–52:55
e sembrano essere importanti nell'eziogenesi delle patologie perché andrebebro ad alterare52:55–52:58
fondamentalmente il fenomeno di traduzione52:59–53:04
andando a intrappolare i trascritti associati a xxx proteine53:05–53:08
fondamentalmente in condizioni fisiologiche53:08–53:16
quello che succede è che i ribosomi si legano a un trascritto e permettono la trascrizione53:17–53:25
in condizioni di stress i ribosomi associati ai trascritti e le proteine associate ai trascritti come la ti di pi quarantatré53:25–53:29
andrebbero ad aggregarsi tra loro come a proteggere53:30–53:32
questi trascritti53:32–53:38
e quello che succede è che si creano questi granuli da stress che si aggregano all'interno delle cellule53:39–53:45
questo è stato visto molto bene come ho detto nella sla e nella demenza frontotemporale53:46–53:55
un po' meno per altre patologie ma sembrano essere coinvolte perché in tutte queste patologie abbiamo un'alterazione dell'epressione genica che53:55–54:02
può essere dovuta ad espressioni trascrizionali come sa~ vedremo è molto evidente nell'huntington54:02–54:09
ma può essere anche dovuta ad un'alterazione dei meccanismi di traduzione locale54:09–54:16
abbiamo parlato molto della traduzione locale dei trascritti al livello delle estremità sinaptiche54:17–54:25
ovviamente se c'è una condizione di stress la cellula cerca di proteggere questi trascritti formando questi granuli da stress54:26–54:30
ma quello che succede è che spesso poi non avviene la traduzione in maniera corretta54:31–54:35
per cui è sì un meccanismo di protezione però allo stesso tempo54:35–54:41
se si eccede in questo meccanismo di protezione perché il danno è prolungato54:42–54:46
allora quello che succede è che si altera il meccanismo di traduzione54:46–54:50
ehm e quindi di produzione delle proteine54:50–54:56
questi granuli da stress vi ho detto sono stati trovati in molte patologie ma soprattutto nella sla54:56–54:59
allora fatta questa premessa55:00–55:10
eh che è come vi ho detto comune a tutte le patologie iniziamo a parlare di tutte le singole malattie neurodegenerative partendo ovviamente55:11–55:17
da quella forse più nota sicuramente più diffusa che è il morbo di alzheimer55:20–55:26
il morbo di alzheimer è stato diciamo identificato all'inizio del secolo scorso55:26–55:31
da questo neurologo che eh era alois alzheimer55:32–55:39
e ehm studiò il caso di questa donna che aveva una cinquantina d'anni e che manifestava55:40–55:52
una strana forma di patologia psichiatrica allora siamo negli anni di freud jung e tutto il resto quindi c'era molto attenzione specialmente nella zona55:52–55:59
austriaca tedesca della svizzera tedesca e della germania del sud c'era molta attenzione verso questi casi55:59–56:13
però ovviamente secondo la visione classica degli studi psicologici le malattie psichiatriche dovevano avere essenzialmente un origine legata a diciamo allo stato psicologico56:14–56:23
invece lui che è un neurologo era convintoche ci fossero delle forme di patologie che avessero una base fisica fisiologica56:24–56:38
e studiò il caso di questa donna questa donna dopo qualche anno morì questa donna aveva prima una perdita della memoria del consolidamento delle memorie poi una perdita delle memorie56:38–56:53
a ehm consolidate con una cosiddetta amnesia prima eterograda e poi retrograda quindi prima non riusciva a consolidare le memorie e poi le perdeva anche quelle già consolidate56:53–57:01
in più aveva disturbi del sonno sintomi psichiatrici tutta una serie di il quadro classico delle vie dell'alzheimer57:02–57:08
ehm quando questa donna morì ovviamente essendo un medico un patologo decise di fare l'autopsia57:09–57:23
e si trovò di fronte ad un encefalo in cui c'è una forte riduzione della sostanza grigia un aumento della dimensione dei ventricoli e la presenza di queste caratteristiche inclusioni57:24–57:27
che lui eh definì placche57:27–57:38
poi dopo si scoprì che erano le placche di betamiloide e i grovigli che erano quei grovigli neurofibrillari continenti proteina tau xxxxxxx57:38–57:40
quindi vide i sintomi57:41–57:46
nella paziente riduzione della sostanza eh grigia57:46–57:52
ampliamento dei ventricoli quindi neurodegenerazione presenza di placche e di grovigli57:53–58:04
lui presentò nel nel millevocentosette questo da~ questi dati nel congresso di tubinga come sempre succede nessuno gli diede alcun tipo di considerazione58:05–58:21
dopo di che continuò i suoi studi fino a qua~ quando alla fine la demenza di alzheimer le viene dato anche il suo nome venne proprio classificata come una forma di malattia neurodegenerativa cronica58:23–58:30
la il morbo di alzheimer determina quella che è una delle forme più comuni di demenza58:30–58:38
però le demenze sono una categoria molto ampia di neuropatologie che possono avere cause molto diverse58:39–58:50
eh in mh il morbo di alzheimer si stima che rappresenti circa il cinquanta sessanta per cento di tutti i casi di demenza58:52–59:04
mh ho dei dubbi su questo dato di incidenza perché ovviamente mancando dei sistemi di classificazione della patologia59:05–59:21
con i pazienti in vita la vera e propria definizione di alzheimer al momento si riesce a fare solo una diagnosi post mortem e quasi nessuno si mette a fare le autopsie di persone anziane per vedere se era realmente alzheimer59:21–59:36
quello che secondo me succede per lo meno in italia poi in altri paesi so che in belgio sono più diciamo c'è una diagnostica molto più avanzata visto al'ultimo congresso della xxx sull'azheimer parkinson59:37–59:51
quindi c'è una differenza fra paesi europei in in italia secondo la mia personalissima opinione questo dato è sopradimensionato ci sono tante demenze ma l'alzheimer non è detto che contribuisca per almeno la metà59:52–1:00:05
ora ehm quello che è noto è che la prevalenza della demenza è inferiore all'un per cento nei soggetti di età compresa tra i sessanta e i sessantaquattro anni1:00:05–1:00:12
ma mostra un aumento esponenziale con l'età al punto che oltre gli ottantacinque anni1:00:12–1:00:17
circa un terzo delle persone è affetto da demenza1:00:18–1:00:29
eh per cui ovviamente questo fa sì che le demenze incluso l'alzheimer rappresentino un problema molto importante di salute pubblica1:00:30–1:00:35
eh con dei costi sociali ed economici che sono elevatissimi1:00:36–1:00:53
eh si è mh è noto che nel duemilaeuno c'erano oltre ventiquattro milioni di persone con segni di demenza e si stima che nel duemilaquaranta si possa arrivare fino a ottantuno milioni1:00:54–1:01:00
questo è dovuto al fatto che c'è un incremento progressivo della vita della durata della vita media che però1:01:01–1:01:02
come sempre1:01:02–1:01:07
la eh diciamo la lunga vita non è detto che sia1:01:08–1:01:18
diciamo sovrapponibile a una buona lunga vita e quindi ovviamente c'è un incremento di queste eh di queste patologie1:01:19–1:01:26
quindi questo fa sì che l'età e l'invecchiamento siano il fattore di rischio principale1:01:26–1:01:31
unito a questo ci sono tutta una serie di fattori eh socioeconomici1:01:31–1:01:38
perché ad esempi il basso livello di istruzione e professionale la ridotta attività fisica e mentale1:01:39–1:01:41
aumentano il rischio di1:01:42–1:01:43
contrarre queste patologie1:01:44–1:01:52
altri fattori di rischio sono associati a altre malattie soprattutto malattie cardiovascolari1:01:53–1:01:56
eh ipercolesterolemia e diabete1:01:57–1:02:03
ora eh tutte queste pato~ questi fattori aumentano il rischio della malattia1:02:04–1:02:06
e come vi ho detto eh
BO0930:00–0:06
prima di tutto: vi ricordo le lezioni della prossima settimana quindi martedì prima0:06–0:12
e::h dalle nove alle undici come al solito per quelli che seguono il corsod a sei cfu,0:12–0:17
a:: giovedì e venerdì dalle nov~ no non è vero martedì,0:17–0:19
[ride] per tu:tti,0:20–0:26
ehe giovedì per tutti mentre venerdì la lettura degli articoli dalle nove alle undici.0:27–0:28
confermate? okay0:32–0:42
e::hm perfetto così arriviamo alla lettura degli artcoli avendo trattato tutte le patologie di xx allora con la lezione di oggi iniziamo a parlare0:44–0:50
dele dei meccanismi cellulari e molecolari che sono alla base delle loro patologie.0:50–0:57
in realtà in questo corso tratteremo quasi esclusivamente le malattie neurodegenerative croniche,0:58–1:08
e::hm e se riusciamo vi dirò qualcosa sulle patologie legate al neurosviluppo che sono essenzialmente patologie psichiatriche,1:09–1:17
e::hm però vedete l'elenco delle patologie a carico del sistema nervoso centrale è molto ampio.1:17–1:25
partiamo ovviamente dalle patologie oncologiche su non mi soffermo per ragioni di tempo,1:25–1:34
m:h considerando quello che abbiamo detto nelle lezioni potete intuire facilmente che le malattie oncologiche,1:34–1:42
sono di origine neuronale solo nei bambini e durante le fasi dello sviluppo dopo di che i neuroni essendo prosistotici1:43–1:47
e::h hanno diciamo almeno questo vantaggio che non provocano tumori,1:48–1:59
mentre nell'adulto sono essenzialmente tumori di origine gliale o delle cellule tendinali quindi parliamo di atrocitoma aliomi di microgliomi,2:02–2:10
poi abbiamo tutta una serie di patologie dello sviluppo del sistema nervoso entrale che portano2:10–2:13
a delle disabilità intellettuali.2:13–2:17
e qui tratteremo un o' della sindrome di down perché2:17–2:24
la sindrome di down nelle fasi avanzate delle patologie porta allo sviluppo di morbo di alzheimer,2:25–2:35
e::hm ma diciamo per il resto vediamo fondamentalmente se riusciamo a dire qualcosa dei disturbi dello spettro autistico,2:35–2:48
mentre queste altre patologie la sindrome dell'icsfasi dell'xx la neurofibromatosi la sclerosi tuberosa che soo di origine essenzialmente genetica poi l'eziologia genetica può essere diversificata,2:48–2:51
noi di queste e::h non riusciamo2:52–2:54
e::h a aprlare più di tanto.2:54–2:58
m:h mentre le patologie neurodegenerative classiche,2:58–3:03
e::h si distinguono classicamente in patologie acute,3:04–3:06
e abbiamo le lesioni del midollo spinale,3:07–3:11
e::h le lesioni cerebrali traumatiche l'ictus ischemico,3:11–3:19
e::h quindi tutta una serie di patologie di cui abbiamo parlato indirettamente perché vi ricordate quando abbiamo detto delle,3:20–3:27
e::h diciamo dei sistemi che si utilizzavano per identificare il ruolo delle diverse aree cerebrali nell'uomo3:27–3:36
avevamo detto che per moltisimo tempo le uniche informazioni derivavamno proprio da questi da queste forme traumatiche a cute che andando a lesionare3:37–3:47
determinate aree cerebrali portavano alla comprsa di sintomi che potevano essere usati per ricostruire quella che era la funzione primaria3:47–3:51
del dell'area cerebrale coinvolta.3:51–3:59
noi ci occuperemo principalmente delle patologie delle malattie neurodegenerative croniche.3:59–4:01
m:h perché questa scelta?4:04–4:13
prima di tutto perché sono delle patologie di cui abbiamo molte informazioni dal punto di vista cellulare molecolare,4:14–4:21
e::hm e siccome questo è un corso di neurobiologia che è mo:lto indirizzato diciamo agli aspetti cellulari molecolari ovviamente,4:22–4:26
e::hm si prestano a questo tipo di trattazione.4:27–4:35
i:l secondo aspetto è perché nel loro insieme hanno un'incidenza molto elevata,4:36–4:43
ehe un costo sociale ed economico elevatissimo per cui su queste si stanno facendo molti sforzi4:44–4:51
ehper studiare comprendere avere degli approcci e::h terapeutici in senso lato,4:51–5:00
e quindi ovviamente ehpossono essere un ambito di studio e di lavoro molto importante.5:01–5:13
e::h classicamente nei diversi anni ci sono sempre diverse persone che escono da questo corso di studi e che vanno a fare dei dottorati in cui si occupano delle malattie neurodegenerative.5:14–5:26
ed è per questo che ovviamente pur non essendo~ essendoci un corso di studio di biologia cellulare molecolare un corso di patologia cerchiamo di trattare un po' questi argomenti.5:27–5:33
e::hm c'è inoltre anche da ire da ricordarvi più che altro il fatto che mm5:37–5:39
diciamo nel caso di queste patologie,5:40–5:51
e::h noi ripetiamo molti degli argomenti che abbiamo trattato in questo corso dalla funzioni dei diversi tipi di cellule presenti al livello del sistema nervoso centrale,5:51–6:02
alla plasticità sinaptica che vengono alterate proprio in questa atologie e come vi ho detto parlando del ruolo fisiologico di questi processi,6:02–6:07
l'alterazione in realtà ci ha fornito anche delle indicazioni,6:07–6:15
che sono state sono utili per comprendere quello che il ruolo fisiologico di questi tipi cellulari di questi processi.6:16–6:20
ora e::h tra le patologie neurodegenerative croniche,6:20–6:27
molte le avrete sicuramente sentite nominare perché parleremo inizieremo parlando del morbo di alzheimer,6:28–6:38
e::hm però e:m ci sono anche altre patologie che possono dare demenza come l'alzheimer come le demenze frontotemporali,6:38–6:42
ehrientrano anche le demenze da corpi di levi che6:43–6:47
diciamo vengono classificate di solito insieme al morbo di parkinson.6:47–6:52
un'altra patologia è la corea di huntington e la le malattie6:52–6:58
e::hm da poliptadina come la xx xxllare,6:58–7:00
la sclerosi laterale neotrofica,7:00–7:09
come vi ho detto tra~ parleremo poco di sclerosi multipla e delle patologie xxxzzanti che sono un po' diverse,7:10–7:15
e e::hm tratteremo solo lateralmente di xxxte7:21–7:31
quando si considerano queste patologie si considerano delle patologie che eh anche nella conoscenza comunque che chiunque ha:,7:32–7:38
sono abbastanza diverse tra loro come manifestazione xx almeno inizialmente.7:39–7:54
perché nell'alzheimer voi sapete tutti che c'è un deficit a carico della memoria inizialmente della consolidamento delle memorie e poi ovviamente anche nel consolidamento dei nervi chiave di queste memorie,7:54–7:58
mentre non ci sono inizialmente delle manifestazioni motorie,7:59–8:09
al contrario nel parkinson associamo la malattia di parkinson a una patologia che copisce principalmente il sistema motorio8:09–8:11
e non alla dmenza.8:12–8:15
e::h lo stesso e::h nel morbo di huntington.8:18–8:20
anche nelle manifestazioni cliniche,8:20–8:24
se noi consideriamo tutto il decorso della patologia,8:24–8:28
il morbo di alzheimer ad un erto punto determina8:29–8:34
anche delle manifestazioni motorie perché i pazienti perdono capacità motorie,8:35–8:39
e::hm man mano che la degenerazione procede,8:39–8:46
e il morbo di parkinson in una grande quantità di pazienti evolve poi in una demenza,8:46–8:48
a:: da parkinson.8:49–8:58
e per non parlare poi della demenza che colpisce eh insieme ai sintomi motori nel caso del morbo di huntington.8:58–9:08
quindi fondamentalmente per quello che sono le patologie classiche almeno diciamo considerando tutto il decorso della patologia,9:08–9:13
ad un certo punto tutte manifestano in realtà dei sintomi9:13–9:16
che e::h possono essere assimilabili.9:17–9:20
e::h e questo è un primo aspetto.9:20–9:25
il secondo aspetto è che andando a valutare9:25–9:31
quelli che sono i meccanismi cellulari molecolari che sono coinvolti in queste patologie,9:33–9:42
e::h si è visto che molti di questi meccanismi sono sovrapposti le malattie hanno delle caratteristiche9:42–9:46
di alterazioni cellulari molecolari che sono9:46–9:48
molto sovrapponibili.9:51–9:57
ovviamente da una parte inizialmente ha stupito perché9:58–10:00
considerando le manifestazioni plastiche diverse,10:01–10:04
si: non si capiva come fosse possibile ormai,10:05–10:10
è invece un punto accertato tant'è che come vi ho già detto,10:10–10:16
ci sono moltissimi e::h associazioni che vntano la ricerca,10:16–10:25
che si sono messi insieme stanno cercando di finanziare dei progetti che vadano prorpio a studiare dei meccanismi comuni,10:26–10:27
alle neuropatologie.10:28–10:35
con la speranza di trovare degli approcci terapeutici che possano essere anche traslati a tutte le patologie.10:36–10:39
quindi non specifici per una.10:39–10:40
questo in realtà,10:41–10:44
e::h è anche supportato dal fatto che10:44–10:48
finché queste patologie sono state studiate singolarmente,10:49–10:52
e::h tutti gli approcci terapeutici sono stati10:53–10:57
que~ anche quelli che sono arrivati in commercio sono stati sintomatici.10:58–11:02
non ci sono terapie curative per nessuna di queste patologie.11:05–11:10
nell'idea di provare non solo a diciamo tamponare i sintomi11:11–11:13
ma proprio ad avere un approccio11:14–11:17
di e::h diciamo di terapia curativa,11:18–11:25
sembra essere appunto più promettente l'idea di valutare questi meccanismi comuni.11:25–11:36
e quindi nella prima arte della lezione noi prenderemo proprio in esame quelli che sono i meccanismi patogenetici comuni alle diverse patologie,11:37–11:43
per poi entrare nel dettaglio delle diverse patologie una per una in questa e nelle prossime due lezioni.11:44–11:48
e::h dove però ritroveremo molte di queste caratteristiche comuni.11:50–11:52
facciamo un'altra premessa.11:52–12:04
m:h la prima cosa che si considera di una aptologia anche di una neuropatologia è considerare l'eziologia cioè che cosa ha causato quella patologia.12:05–12:14
e e::h ci possono ci può essere un'eziologia genetica quando ci sono mutazioni geni che causano la patologia,12:15–12:20
e::h e poi abbiamo però delle cosiddette eziologie sporadiche.12:21–12:29
cioè ci sono ehe vedremo la maggior parte delle forme patologiche in cui non è nota la causa della patologia.12:30–12:44
tra l'altro dobbiamo anche considerare che in questa patologia genetica nel caso delle patologie neurodegenerative croniche ci può esser eproprio un'eredità mendelliana quindi mutazioni su singoli geni che causano12:46–12:54
ma e::hm sempre di più si sta anche ragionando su dei background genetico con un'influenza di più geni12:54–12:57
che possano aumentare la suscettibilità12:58–12:59
la forma sporadica.13:00–13:03
che è un concetto diverso rispetto all'ereditarietà genetica,13:04–13:09
però ehovviamente cipuò essere una predisposizione genetica,13:09–13:15
che fa sì che l'eziologia sporadica abbia un'incidenza maggiore.13:18–13:21
considerando le patologie che abbiamo descritto,13:22–13:28
se escludiamo la sclerosi multipla che come vi ho detto non ha cause genetiche note,13:28–13:39
che non vuol dire che non possa xx però al momento nonostante tutti gli studi fatti non ci sono geni noti che causano in maniera mendelliana la sclerosi multipla,13:40–13:50
ed escludendo il morbo di huntington che invece e tutte le patologie da poliglutammina che invece hanno esclusivamente causa genetica,13:51–13:56
tutte le altre patologie possono avere sia causa genetica che sporadica.13:57–14:07
e in linea di massima la causagenetica rappresenta una percentuale molto piccola di solito intorno al cinque percento dei casi,14:07–14:11
e la maggior parte dei casi hanno invece un'eziologia sporadica.14:13–14:22
l'altro aspetto comune a tutte le neuropatologie tranne la sclerosi multipla ed è per questa che la teniamo sempre un po' a parte,14:22–14:24
in questa trattazione14:24–14:31
è che tutte queste patologie sono caratterizzate dalla presenza di aggregati proteici.14:32–14:40
se si va a fare una valutazione post mortem dei pazienti in tutti i casi ci sono dei degli aggregati di proteine.14:42–14:47
possono essere intracellulari extracellulari possono essere presenti nel campo di xxzioni14:48–15:00
e::h possono contenere diversi tipi di proteina e guardate che accade sempre più spesso che si trovino proteine presenti in aggregati da patologie diverse,15:01–15:07
però fondamentalmente abbiamo sempre la presenza di questi aggregati proteici.15:07–15:12
per questo motivo tutte queste forme di malattie neurodegenerative,15:12–15:17
vengono considerati comunemente delle proteine cattive.15:18–15:25
perché c'è proprio un'aterazione a carico del emtabolismo delle proteine.15:25–15:29
in particolar modo c'è un'alterazione,15:30–15:35
in tutti i casi del pathway di degradazionedi queste proteine.15:35–15:41
quindi del sistema propitina proteasoma del sistema lisosomiale o di entrambi.15:42–15:48
ehper cui m:h diciamo c'è un legame molto stretto15:49–15:52
tra l'accumulo di questi aggregati15:52–15:56
e l'alterzione dei sistemi di degradazione.15:58–16:03
poi come sempre se dobbiamo stabilire qual è l'uovo qual è la gallina,16:04–16:06
abbiamo dei problemi perché16:07–16:09
e::h non è chiaro se16:12–16:15
la presenza di un aggregatodetermini16:16–16:21
e::h l'alterazione del pathway di degradazione16:21–16:27
oppure s el'aggregato si forma perché il pathway di degradazione non funziona.16:29–16:33
tra l'altro non possiamo escludere che i processi vadano in parallelo.16:34–16:36
e s'(influenzino a vicenda.16:38–16:42
per cui abbiamo anche questo aspetto da tenere in considerazione.16:43–16:51
l'altro aspetto importante riguardo agli aggregati è che per molto tempo l'aggregato veniva considerato16:52–16:55
un diciamo qualcosa di negativo.16:55–16:56
nella cellula.16:57–17:06
per cui e::h sono stati eh sperimentati e anche oggi ancora si stanno sperimentando moltissimi approcci cosiddetti17:06–17:09
con dei farmaci antiaggreganti.17:10–17:15
cioè dei f~ delle molecole che cerchino di bloccare l'aggregazione,17:15–17:18
di queste proteine a dare queste inclusioni.17:23–17:29
nessuno di questi di queste molecole ha superato i trial clinici ed è entrato in commercio.17:29–17:31
perché eh in realtà17:32–17:37
e::h si sta sempre di più rivalutando il concetto di aggregato17:38–17:47
e si: si è visto che per le diverse proteine coinvolte nelle proteinopatie che vedremo una per una nelle diverse malattie17:48–17:52
ehm la forma tossica non è l'aggregato17:53–17:57
ma sono le fibrille oligomeriche che si formano prima17:58–18:05
e anzi molti ricercatori pensano che creare l'aggregato sia un sistema18:05–18:11
che il tessuto nervoso utilizza per eliminare queste fibrille tossiche18:11–18:15
perché dentro l'aggregato alla fine sono molto meno pericolose.18:17–18:27
l'aggregato stimola la microglia quando è funzionante alla fagocitosi mentre la fibrilla libera no18:29–18:31
sembrerebbe un sistema18:31–18:34
non patogeno ma anzi di protezione18:35–18:40
e si sta proprio rivalutando il concetto di aggregato proteico.18:41–18:48
eh e questo spiegherebbe perché gli approcci terapeutici con gli antiaggreganti non hanno funzionato.18:50–19:00
l'altro aspetto che sottolinea questo possibile ruolo di diciamo protezione dell'aggregato rispetto alle fibrille,19:01–19:05
è il concetto che e::hm19:05–19:13
anche negli studi post mortem di m:h pazienti anziani sani quindi non affetti da patologia19:14–19:16
spesso sono presenti aggregati.19:18–19:22
evidentemente l'aggregato può non essere19:26–19:29
un es~ una un qualcosa di negativo19:30–19:34
per il sistema nervoso ma potrebbe essere proprio una forma di protezione.19:35–19:40
perché anche i pazienti sani spesso in età avanzata presentano aggregati proteici.19:45–19:48
qual è la differenza in questi aggregati19:49–19:54
tra le diverse proteinopatie tra le diverse malattie neurodegenerative.19:55–19:58
fondamentalmente nelle diverse patologie19:58–20:04
almeno inizialmente si accumulano proteine diverse.20:05–20:09
abbiamo e::h ad esempio la betamiloide,20:10–20:14
che forma dei depositi di amiloide20:14–20:20
oppure le i grovigli neurofibrillari di proteina tau iperfosforilata,20:21–20:22
che sono presenti,20:23–20:27
sicuramente nei pazienti con alzheimer,20:29–20:34
e::hm sono presenti anche nelle demenze da corpi di levi,20:34–20:37
e nelle e::h demenze frontotemporali.20:39–20:43
per questo tutte queste forme di demenza nonostante20:44–20:51
l'eziogenesi sia diversa vengono incluse in un termine che è quello di anglonliopatie.20:52–20:57
perché sono tutte patologie in cui ci sono aggregati di betamiloide.20:58–21:10
come ci sono le amiloidopatie possiamo diciamo possiamo osservare anche delle cosiddette sinnuncleinopatie che sono tutte quelle patologie in cui ci sono aggregati di alfasinucleina.21:11–21:14
principalmente il parkinson,21:14–21:17
ma anche e::h la e::hm21:18–21:23
ad esempio nelle demenze da corpi di levi ci sono aggregati21:23–21:25
di alfasinucleina,21:26–21:30
che sono stati anche osservati in pazienti con alzheimer.21:32–21:44
mentre ovviamente nelle malattie da coliglutammina come l'huntington abbiamo degli aggregati di poliglutammina però queste sono un po' mh particolari,21:45–21:55
poi abbiamo tutta una serie di patologie con aggregati di ti di pi quarantatré soprattutto nella sla e in alcune forme di demenze frontotemporali.21:58–22:00
questa è una visione classica22:01–22:06
un po' avanzata ma classica delle malattie neurodegenerative come proteinopatie.22:07–22:10
il punto è che sempre più spesso si trovano22:10–22:14
aggregati che possono contenere le diverse proteine.22:15–22:20
e i confini >come vedete< tra una patologia e l'altra diventano sempre più sfumati.22:21–22:23
e per la sintomatologia,22:24–22:29
e per i meccanismi molecolari, e per le proteine che formano aggregati nelle stesse.22:29–22:32
e anche questo ovviamente è un indizio,22:33–22:40
che sembra supportare l'idea di meccanismi comuni alle diverse forme neuropatologiche.22:41–22:46
l'altro m:h diciamo non ho la slide per questo ma l'altro aspetto22:46–22:52
e::h invece che diffe~ il vero aspetto che differenzia le patologie,22:53–22:57
è il tipo di neurone che inizia a degenerare.22:57–23:04
nelle fasi iniziali delle patologie iniziano a differenziare neuroni diversi e li vedremo.23:06–23:14
l'ipotesi è che diversi tipi neuronali siano suscettibili siano maggiormente suscettibili a un certo tipo,23:14–23:17
di proteina che porta la proteinopatia,23:18–23:28
e::h però poi con l'avanzare della patologia ad un certo punto iniziano a degenerare a:nche altri tipi neuronali nelle diverse patologie,23:28–23:35
e i confini tra una e l'altra e dal punto di vista della neurodegenerazione, e dal punto di vista dei meccanismi,23:36–23:41
e anche della sintomatologia ovviamente diventano sempre più sfumati.23:44–23:49
dicevamo e::h del legame tra aggregati proteici,23:51–23:54
e::hm neurodegenerazione23:55–24:01
legando questo alla alterazione della degradazione delle proteine.24:02–24:09
ora come vi ho detto il concetto più attuale è che questi aggregati che si formano e che si osservano,24:10–24:15
in realtà siano un sistema almeno inizialmente di protezione.24:16–24:24
perché fondamentlmente una caratteristica comune di tutte queste proteine che formano aggregati,24:24–24:25
è il fatto che24:26–24:34
cambiano la loro conformazione assumono una conformazione a foglietto beta,24:35–24:38
questa conformazione a foglietto beta,24:38–24:41
tende a dare due effetti24:41–24:45
da una parte rende queste proteine appiccicose,24:46–24:50
e quindi si ehlegano fra di loro e formano gli aggregati24:52–25:01
e::hm il foglietto beta non piace tanto ai sistemi di (protezione) delle proteine quindi al proteazoma soprattutto ma anche al lisosoma.25:02–25:09
nel momento in cui le proteine assumono questa conformazione a foglietto beta tendono a,25:09–25:12
come dire intasare il proteasoma.25:13–25:22
e::hm per cui nella cellula si accumulano delle proteine che hanno un folting alterato,25:23–25:26
spesso sono ubicutinate,25:26–25:29
però non riescono ad essere degradate.25:30–25:33
e queste proteine col folding alterato,25:33–25:37
e::h intasano quindi l'attività del proteasoma,25:37–25:44
si accumulano e danno dei degli aggregati diciamo neurofibrillari,25:46–25:49
tossici tossici per la cellula perché?25:50–25:53
alterano il funzionamento del proteazoma,25:53–26:01
si accumulano specialmente molti di questi si accumulano nel nucleo e vanno ad alterare la trascrizione,26:03–26:07
bloccano il processo dell'autofagia,26:08–26:15
perché andando a bloccare i lisosomi poi i lisosomi non sono disponibili nel processo autofagico.26:16–26:25
inoltre nei neuroni queste proteine malfoldate che danno queste fibrille alterano il trasporto assonale,26:26–26:31
e il rilascio di neurotrasmettitori a livello delle sinapsi.26:31–26:41
quindi >diciamo< anche considerando questo neurone fatto un po' strano che ha il corpo cellulare molto grande e questo (assoncino) piccolo qui un po' ((ride))26:42–26:46
e::h quello che si vede è che fondamentalmente,26:46–26:49
queste proteine malfoldate,26:50–26:55
e::h alterano la fisiologia del neurone a tanti livelli,26:56–27:00
e::h impedendo il corretto funzionamento del neurone stesso.27:01–27:06
nel momento in cui questa situaizone si protrae nel tempo,27:06–27:14
e c'è un numero elevato e crescente di neuroni espo~ esposti a questa situazione,27:14–27:20
quello che succede è che i neuroni iniziano a morire e compaiono i sintomi xx27:21–27:22
il vero problema,27:23–27:25
di tutte le malattie neurodegenerative,27:26–27:33
a parte quelle che hanno la causa genetica perché li se c'è una familiarità si sa prima che arriverà la malattia,27:34–27:37
è il fatto che quando compaiono i sintomi27:37–27:39
ormai i neuroni sono morti.27:41–27:45
è difficile attuare degli approcci terapeutici27:46–27:51
perché che cosa andiamo a curare che la maggior parte sono già andati27:52–27:59
e::hm il problema vero che si sta iniziando ad affrontare è quello della diagnosi preclo~ precoce.28:01–28:05
se si riuscisse ad avere dei sistemi diagnostici28:05–28:13
tali da identificare la comparsa di alterazioni che porteranno alla neuropatologia pri:ma28:14–28:16
della comparsa dei sintomi,28:16–28:20
allora si potrebbe pensare di attuare degli approcci teraputici.28:23–28:30
e::h il danno perché curarlo quando si è arrivati alla neurodegenerazione è praticamente impossibile.28:30–28:33
se non con la sostituzione neuronale che28:34–28:42
come vedremo è un approccio che si sta contestando per quelle piccole patologie in cui degenera un piccolo numero di neuroni,28:42–28:47
ma ovviamente in una patologia come l'alzheimer in cui c'è una devastazione28:47–28:50
delle intere aree sottocorticali e corticali,28:51–28:57
non è possibile perché significherebbe dovere sotituire per metà dei neuroni del sistema nervoso.28:58–29:03
per cui un punto fondamentale è proprio legato a questo.29:03–29:07
gli aggregati diciamo e:h che29:08–29:16
a~ includono queste proteine senza andare quindi a bloccare il proteasoma il trasporto assonale:29:16–29:18
e::h il rilascio dei neurotrasmettitori,29:19–29:25
alla fine sono neuroprotettivi stanno lì da una parte dentro e fuori la cellula,29:26–29:31
meglio ancora se fuori perché così arriva la microglia e facogita e l'abbiamo nominato,29:31–29:41
e non c'è fondamentalmente il danno cellulare che è legato a: alla presenza di queste proteine malfoldate.29:43–29:44
nello stesso tempo29:45–29:53
e::h questa presenza delle proteine con folding sbagliato quindi folding a: foglietto beta,29:54–29:56
in proteine che normalmente non ce l'hanno29:59–30:03
le questo fa sì che queste proteine tendano30:03–30:06
a come vi ho detto essere appiccicose.30:07–30:09
cioè attaccarsi una all'altra.30:10–30:13
ma qual è il problema? che andando a interagire,30:14–30:20
e::h queste proteine sembrano riuscire a traferire questo folding sbagliato ad altre30:22–30:33
quando iniziano le prime proteine ad assumere questo folding a foglietto beta poi tendono ad avere quello che si chiama effetto prionico.30:35–30:41
i prioni voi sapete sono degli agenti patogeni di natura proteica.30:42–30:50
e::h sono stati considerati per molto tempo degli organismi strani perché andavano contro tutti i principi della genetica.30:51–30:54
nel senso che non hanno un acido nucleico,30:54–30:58
di partenza che permette la loro replicazione.30:58–31:09
ma questi prioni si replicano andando a trasferire le caratteristiche strutturali ad altre proteine e questa caratteristica strutturale è essenzialmente31:09–31:13
e::h una conformazione totalmente a foglietto beta.31:14–31:32
ora eh in tutte le malattie neurodegenerative le diverse proteine quindi la betamilosi per l'alzheimer, l'alfasinucleina per il parkinson, il ti di pi quarantatre per la sla e la demenza frontotemporale, e così via,31:33–31:38
assumono questa struttura a foglietto beta tendono a diventare appiccicose.31:39–31:50
e a trasferirla ad altre per questo si è pensato che ci potesse essere la capacità di queste proteine di:31:50–31:58
spingere altre proteine ad assumere questa conformazione e quindi a propagare il danno fondamentalmente.31:59–32:16
per dimostrare l'ipotesi prio~ prionica è stato fatto questo esperimento in cui si è preso un topo con una malattia neurodegenerativa ed è stato fatto per la proteina prionica ed è stato fatto per la mucca pazza per intenderci,32:17–32:20
come controllo positivo di un'ipotesi prionica,32:21–32:28
è stato fatto per la proteina betamiloide l'alfasinucleina la proteina tau e più recentemente per ti di pi quarantatré32:29–32:38
e::h il topo malato a un certo punto perché ha le mutazioni genetiche che causano queste:32:38–32:44
questi aggregati di metamiloide alfasinucleina e così via a un certo punto sviluppa le placche.32:45–32:47
a livello del sistema nervoso.32:47–32:53
a quel punto veniva prelevato il tessuto nervoso di questo topo e si facevano degli xxx,32:54–33:01
e si andava a utilizzare il lisato oppure la proteina sintetica malfoldata.33:02–33:03
questo lisato,33:03–33:09
andava poi ad essere iniettato a livello cerebrale in un topo sano che non aveva,33:10–33:14
e::h diciamo che non avrebbe sviluppato la patologia.33:14–33:20
e quello che si è visto sia che per il lisato che per la proteina sintetica aggregata,33:21–33:23
andandola a iniettare nel topo sano,33:24–33:27
nel tempo il topo sviluppa aggregati,33:28–33:30
perdita neuronale in alcuni casi,33:31–33:37
e si arriva alla morte dell'animale con dei sintomi tipo33:38–33:39
simili a quelli che sviluppano33:40–33:43
diciamo i modelli delle diverse patologie.33:44–33:47
questo ha ovviamente dimostrato l'ipotesi prionica.33:48–33:54
del e::h diciamo del ruolo dell'effetto di queste proteine nelle diverse neuropatologie.33:58–34:06
ora m:h abbiamo detto che l'effetto di queste proteine malfoldate di questi34:06–34:10
e::hm accumuli ehm diciamo della presenza di queste neurofibrille,34:11–34:13
è principlamente una morte neuronale.34:15–34:16
e la morte neuronale,34:17–34:22
avviene in quasi mh in tutte le patologie attraverso un meccanismo apoptotico.34:23–34:27
più recentemente si è visto che anche la microctosi,34:27–34:31
che è una morte necrotica programmata è coinvolta,34:31–34:37
nella neurodegenerazione a livello delle malattie neurodegenerative.34:38–34:43
e questo è comune a tutte le patologie neurodegenerative.34:44–34:52
come pure comune a tutte queste pa~ a tutte queste patologie è un'alterazione a carico dei mitocondri34:53–35:04
i mitocondri tendono ad essere danneggiati e c'è un'alterazione dell'omeostasi del calcio della fissione e della fusione dei mitocondri,35:04–35:08
e c'è una grossa produzione di specie reattive dell'ossigeno.35:09–35:15
che vanno a propagare l'alterazione mitocondriale e il danno.35:16–35:22
ora e::h anche qui noi stiamo parlando di tutti meccanismi come dire in parallelo.35:23–35:28
perché noi non sappiamo quali sono le cause cioè noi non sappiamo se il danno al mitocondrio,35:29–35:34
è quello che provoca i ros o sono i ros che provocano il danno al mitocondrio.35:35–35:47
e::h non sappiamo se sono queste proteine malfoldate che provocano l'alterazione mitocondriale o provocano l'apoptosi e indirettamente l'alterazione mitocondriale.35:47–35:54
cioè l'ordine la sequenza con cui compaiono nelle diverse patologie questi xxx,35:54–35:59
non è noto. però ci sono e sono comuni a tutte le patologie.???35:59–36:01
ma questa necrosi programma[ta]BO09336:01–36:02
[x]xxxx sì???36:02–36:06
quella lì esiste solo in una condizione patologicaBO09336:06–36:09
no no è anche fisiologica anche durante lo sviluppo???36:09–36:11
ma una necrosi?BO09336:11–36:13
una necrosi programmata la necroctosi.???36:13–36:15
ma non causa infiammazione?BO09336:15–36:19
causa infiammazione ma è controllata non è casuale eh36:20–36:25
non è una necrosi casuale è una forma di morte necrotica,36:25–36:37
in cui si attiva il sistema immunitario in modo tale che poi elimini attraverso un livello di infiammazione non esagerato ovviamente le cellule che poi vanno incontro a: morte.36:38–36:45
questo durante lo sviluppo è chiaro che nelle malattie neurodegenerative la necroctosi contribuisce alla minore infiammazione.36:46–36:52
perché lì e::h abbiamo una attivazione eccessiva della microglia.36:53–36:57
però è un meccanismo che funziona anche fisiologicamente.???36:57–37:01
ma perché non sostituirla a una semplice apoptosi?BO09337:01–37:12
quello lo devi chiedere a madre natura non a me ((ride)) perché cioè ((ride)) per me poteva bastare l'apoptosi evidentemente no. >diciamo< sono dei pathway diversi poi37:12–37:21
adesso se ti farai un corso di fisiologia molecolare chi lo sta facendo xx le distinzioni tra questi tipi di morte sono sempre più sfumate.37:22–37:34
e sembrano veramente diciamo un continuum di tipi di morti avendo come estremi l'apoptosi e la necrosi classica e in mezzo ositutti questi tipi di morbo programmata,37:35–37:38
tra cui anche la morte autofagica perché c'è anche quella.37:39–37:52
per cui è diciamo una situazione più complessa però quello che è interessante xxx però perché un tipo di morte o l'altro non te lo so dire cioè non37:54–37:58
mitocondri allora il legame tra37:59–38:04
alterazione mitocondriale e neurodegenerazione è strettissimo38:04–38:18
considerate che molte patologie e::hm anche del neurosviluppo in cui eh ci sono xxxx a carico di geni che codificano per proteine mitocondriali,38:19–38:23
o alterazioni in generale anche a carico del di enne a mitocondriale,38:24–38:27
determinano quasi sempre un fenotipo neurale.38:29–38:35
e::h quindi c'è un legame veramente strettissimo tra mitocondri e sistema nervoso.38:36–38:45
perché magari semplicemente che il sistema nervoso è più sensibile e suscettibile all'alterazione della funzionalità dei mitocondri,38:45–38:49
però fondamentalmente questo è il punto c'è un legame strettissimo.38:50–39:04
ora nelle malattie neurodegenerative vedremo addirittura è stato visto che per quanto riguarda il parkinson gli inibitori ad esempio del complesso primo della catena respiratoria mitocondriale,39:05–39:11
provocano il parkinson familiare e questo del parkinson scusa~ sporadico,39:11–39:21
eh ad eziologia ambientale e questo è stato visto perché non so se sapete che a xxxx xxx venivano utilizzati come,39:21–39:23
antiparassitari39:23–39:30
e::hm negli cin~ quaranta e cinquanta e ovviamente veniva usati dai contadini senza nessun tipo di protezione.39:31–39:38
in queste ehp opolazioni rurali c'era un'incidenza elevatissimadi parkinson,39:39–39:49
ed è stata messa in diciamo in relazione all'utilizzo di questi antiparassitari che andavano proprio ad agire sul complesso primo della catena respiratoria.39:50–39:56
tant'è che adesso noi utilizziamo queste molecole per creare dei modelli farmacologici di parkinson.39:57–40:00
proprio perché c'è una casua~ causalità diretta.40:01–40:06
ora e::hm l'altro aspetto è che specialmente nel parkinson,40:07–40:18
nelle se noi consideriamo forme genetiche di parkinson molte di queste sono date da mutazioni di geni che cau~ che codificano per proteine mitocondriali.40:18–40:26
quindi c'è un legame strettissimo specialmente per il parkinson ma anche per le altre forme di40:26–40:29
e::hm malattie neurodegenerative.40:29–40:38
l'altro aspetto è che ovviamente sapete bene che il mitocondrio è centrale nella morte apoptotica,40:39–40:46
e::h specialmente in quel processo che viene definito apoptosi intrinseca che è proprio mediata dal mitocondrio,40:46–40:54
ed è ovviamente se è alterata la funzionalità del mitocondrio si producono specie reattive dell'ossigeno.40:54–41:08
e quindi la centralità del mitocondrio dell'alterazione mitocondriale è abbastanza ovvia in quasi tutte in tutte le malattie neurodegenerative.41:10–41:22
l'altro e::hm aspetto eh che è tipicamente neuronale ovviamente è il fatto che ne momento in cui ci sono queste neurofibrille,41:23–41:29
e::h queste tendono ad alterare il trasporto assonale.41:29–41:34
alterando il trasporto assonale che cosa succede prima di tutto che:,41:35–41:43
le vescicole e le proteine coinvolte nella sintesi dei neurotrasmettitori non raggiungono l'estremità sinattica.41:44–42:03
eh in secondo luogo quello che succede è che le proteine e organuli invecchiati che devono essere sostituiti che si trovano all'estremità sinattica non riescono ad essere riportati nel corpo neuronale e quindi non riescono ad essere eliminati propriamente.42:04–42:15
per cui c'è un accumulo di queste proteine e organuli malfunzionanti a livello dell'estremità sinattica che altera proprio la funzionalità della neurotrasmissione.42:15–42:21
unito al fatto che appunto c'è un deficit a carico dei neurotrasmettitori.42:22–42:31
e::hm ora questa è un'immagine che vi ho già fatto vedere quando vi ho parlato del trasporto assonale,42:32–42:38
e quest'immagine vi mostra anche e::h un'altra situazione perché?42:39–42:47
e::hm il trasporto assonale è m:h fortemente primariamente alterato soprattutto nelle tauopatie,42:48–42:51
che sono l'huntington e le demenze:42:52–42:58
scusatemi l'huntington l'alzheimer e le demenze associate a aggregati di proteina tau,43:01–43:05
perché perché la proteina tau è una proteina associata ai microtubuli.43:06–43:27
nelle forme patologiche la proteina tau viene iperfosforilata e l'iperfosforilazione di questa proteina fa sì che non riesca a funzionare propriamente associata ai microtubuli e e::hm inizialmente si altera al trasporto ma quello che succede alla fine è che c'è proprio una disgregazione dei microtubuli.43:28–43:44
tant'è che all'interno delle cellule si creano i cosiddetti grovigli neurofibrillari che sono dei grovigli fatti da proteina tau iperfosforilata e alfa e beta xxxx che rimangono diciamo inglobati in questi grovigli.43:44–43:56
nell'huntington invece c'è un'alterazione dell'acetilazione m:h vedremo anche nell'articolo la prossima settimana e questa alterazione dell'acetilazione,43:58–44:14
e::hm determina una modificazione della struttura e della funzione dei microtubuli che porta a un'alterazione del trasporto assonale e lì è stato visto in maniera molto evidente e rilevante,44:16–44:30
e::hm ap~ m:h dicevamo che questa alterazione a livello di trasporto assonale e di microtubuli soprattutto può causare la morte cellulare.44:31–44:40
perché e::h spesso l'alterazione del trasporto e l'alterazione citoscheletrica precede la morte del neurone.44:40–44:45
e::h e essa stessa può indurre la morte cellulare.44:52–44:54
qualcuno (.) no44:55–45:11
e::hm l'ultimo aspetto che è comune alle diverse neuropatologie riguarda le cellule non neuronali del sistema nervoso centrale e principlamente microglia e assonciti.45:11–45:23
infatti eh quando abbiamo parlato ehdi questi tipi cellulaeri abbiamo detto che per molto tempo sono stati studiati solo in relazioni alle neuropatologie perché?45:24–45:35
perché nelle fasi avanzate dell patologia e negli studi post mortem una caratteristica comune tra l'altro trasversale a tutte le forme delle patologie croniche,45:36–45:38
era quella di una gliosi,45:39–45:45
e::h e presenza di microglia attivata a livello del tessuto cerebrale.45:46–45:51
gliosi che significa aumento del numero di queste cellule,45:51–45:58
e e::h ovviamente una flubosi e quindi attivazioni infiammatoria delle cellule stesse.45:58–46:10
ora e::h questo se vi ricordate era stato considerato diciamo è ciò che ha spinto a studiare queste cellule solo ed esclusivamente46:10–46:22
eh come cellule cattive che venivano attivate contribuivano alla deurodegenerazione a carico delle durante le neuropatologie.46:23–46:35
adesso m:h sappiamo che la visione è completamente diversa sappiamo che queste cellule svolgono una tutta una serie di funzioni fisiologiche,46:35–46:38
eh sia durante lo sviluppo che nell'adulto,46:38–46:44
e quindi quello che si è visto e che vi ricordo in questa slide è proprio il fatto che46:45–46:54
nelle patologie si pensa che ci sia prima di tutto una perdita della funzione trofica e fisiologica di queste cellule46:55–47:01
questa perdita di funzione eh ovviamente fa sì che i neuroni ma:nchino,47:01–47:17
del supporto di queste cellule del ruolo fisiologico e protettivo di queste cellule e quindi si possa innescare un danno e ovviamente quando il danno è prolungato o molto diffuso a livello ditessuto nervoso,47:17–47:24
queste cellule acquisiscono un fenotipo tossico che contribuisce al danno e alla morte del neurone.47:25–47:35
questo è vero soprattutto per la microglia per cui vi ricordo che nelle diverse patologie è stato visto che prima c'è una cosiddetta attivazione emme due,47:35–47:40
neuroprotettiva e successivamente una' attivazione emme uno neurotossica.47:42–47:54
e::hm e questo ha portato anche per le patologie a proporre il concetto della morte neuronale nelle patologie croniche del sistema nervoso centrale,47:55–48:01
eh attraverso il meccanismo cosiddetto xx autonomus quindi e::48:02–48:04
queste aggregati proteici48:04–48:35
la presenza delle neurofibrille, l'alterazione del proteasoma, l'at~ l'alterazione della funzionalità mitocondriale, la produzione di radicali dell'ossigeno, non sono solo a acrico dei neuroni ma sono anche a carico di osseociti e di xxxx e questo farebbe sì che queste cellule perdano la loro capacità e innescherebbero quindi la morte a carico dei neuroni.48:36–48:46
ora e::h questa è un'ipotesi che sta eh diciamo diventando sempre più rilevante soprattutto associata ad un altro concetto.48:46–48:59
voi sapete che queste patologie tutte hanno come fattore di rischio principale l'età infatti sono tutte patologie la cui incidenza aumenta con la me~ con l'aumentare dell'età.48:59–49:06
per alcune è evidentissimo per altre meno però fondamentalmente l'età è il principale fattore di rischio.49:07–49:10
ora questo vuol dire che:,49:12–49:18
diciamo questo è stato associato al fatto che la microglia soprattutto ad un certo punto,49:18–49:24
diventerebbe una microglia senescente invecchiata.49:24–49:32
eh cosiddetta distrofica perché non è più in grado di svolgere le sue funzioni trofiche protettive.49:33–49:44
e questo co~ contribuirebbe allo scatenarsi della patologia quindi fino a un certo punto la microglia funziona e anche le i neuroni producono49:45–50:02
e::hm protei~ neurofibrille radicali dell'ossigeno o qualsiasi altra cosa c'è una microglia in grado di eliminare gli aggregati fagocitarli fagocitare le cellule morte e quindi fondamentalmente tiene controllato il danno.50:03–50:13
nel momento in cui invece la microglia invecchia e diventa seniscente e distrofica la microglia non sarebbe più in grado di controllare,50:14–50:20
questa situazione negativa che si realizza all'interno del neurone e questo spiegherebbe anche perché50:21–50:29
tutta una serie di stili di vita a partire dall'alimentazione alla assenza di patologie come il diabete,50:30–50:42
e::h con~ diciamo lo stile di vita contribuirebbe alla comparsa più o meno precoce della patologia andando proprio a modulare l'attivazione della microglia.50:43–50:57
perché se uno fa una dieta sana ed equilibrata la cosiddetta dieta mediterranea fa attività sportiva non fuma e ha uno stile di vita sano questo abbassa l'infiammazione50:58–51:05
e quindi la microglia reagisce meglio a questi stimoli per cui questo sarebbe un legame51:06–51:13
diciamo una ipotesi che lega l'incidenza degli stili di vita alla comparsa delle patologie.51:14–51:27
però ovviamente tutto deve essere utleriormente dimostrato e questo era lo schema che vi ho già mostrato proprio del ruolo delle diverse cellule gliali nelle diverse patologie.51:28–51:34
un altro caratteristi~ un'altra caratteristica comune a tutte le patologie,51:34–51:39
è la formazione di questi cosiddetti granuli di stress.51:40–51:50
queste sono delle formazioni citoplasmatiche che si formano molto rapidamente nelle cellule specialmente le cellule neuronali,51:50–51:53
quando sono esposte a stress.51:54–51:59
questi granuli di stress contengono delle proteine che leggano il di erre enne a.52:00–52:04
tra cui eh ad esempio la xxxxx protein.52:04–52:09
ma anche altre proteine tra cui la famosa ti di pi quarantatré.52:10–52:24
che è fortemente associata alla sla e alla demenza frontotemporale per due motivi primo perché le mutazioni sui geni che codificano per questa possono causare forme familiare di xx demenza frontotemporale,52:25–52:36
secondo perché la ti di pi quarantatre si trova negli aggregati intracellulari anche delle forme di sla e di demenza frontotemporale sporadiche quindi c'è un legame molto stretto.52:37–52:48
e::h ma aggregati contenenti questi granuli da stress si trovano anche nell'alzheimer e in altre patologie.52:48–52:55
e sembrano essere importanti nell'eziogenesi delle patologie perché andrebebro ad alterare,52:55–52:58
fondamentalmente il fenomeno di traduzione.52:59–53:04
andando a intrappolare i trascritti associati a xxx (proteine).53:05–53:08
fondamentalmente in condizioni fisiologiche,53:08–53:16
quello che succede è che i ribosomi si legano a un trascritto e permettono la trascrizione.53:17–53:25
in condizioni di stress i ribosomi associati ai trascritti e le proteine associate ai trascritti come la ti di pi quarantatré,53:25–53:29
andrebbero ad aggregarsi tra loro come a proteggere53:30–53:32
questi trascritti53:32–53:38
e quello che succede è che si creano questi granuli da stress che si aggregano all'interno delle cellule.53:39–53:45
questo è stato visto molto bene come ho detto nella sla e nella demenza frontotemporale53:46–53:55
un po' meno per altre patologie ma sembrano essere coinvolte perché in tutte queste patologie abbiamo un'alterazione dell'epressione genica che53:55–54:02
può essere dovuta ad espressioni trascrizionali come sa~ vedremo è molto evidente nell'huntington.54:02–54:09
ma può essere anche dovuta ad un'alterazione dei meccanismi di traduzione locale,54:09–54:16
abbiamo parlato molto della traduzione locale dei trascritti al livello delle estremità sinaptiche.54:17–54:25
ovviamente se c'è una condizione di stress la cellula cerca di proteggere questi trascritti formando questi granuli da stress54:26–54:30
ma quello che succede è che spesso poi non avviene la traduzione in maniera corretta.54:31–54:35
per cui è sì un meccanismo di protezione però allo stesso tempo,54:35–54:41
se si eccede in questo meccanismo di protezione perché il danno è prolungato,54:42–54:46
allora quello che succede è che si altera il meccanismo di traduzione,54:46–54:50
e::hm e quindi di produzione delle proteine.54:50–54:56
questi granuli da stress vi ho detto sono stati trovati in molte patologie ma soprattutto nella sla.54:56–54:59
allora fatta questa premessa,55:00–55:10
e::h che è come vi ho detto comune a tutte le patologie iniziamo a parlare di tutte le singole malattie neurodegenerative partendo ovviamente,55:11–55:17
da quella forse più nota sicuramente più diffusa che è il morbo di alzheimer.55:20–55:26
il morbo di alzheimer è stato diciamo identificato all'inizio del secolo scorso.55:26–55:31
da questo neurologo che eh era alois alzheimer,55:32–55:39
e e::hm studiò il caso di questa donna che aveva una cinquantina d'anni e che manifestava55:40–55:52
una strana forma di patologia psichiatrica. allora siamo negli anni di freud, jung e tutto il resto, quindi c'era molto attenzione specialmente nella zona55:52–55:59
austriaca tedesca della svizzera tedesca e della germania del sud c'era molta attenzione verso questi casi55:59–56:13
però ovviamente secondo la visione classica degli studi psicologici le malattie psichiatriche dovevano avere essenzialmente un origine legata a diciamo allo stato psicologico56:14–56:23
invece lui che è un neurologo era convintoche ci fossero delle forme di patologie che avessero una base fisica, fisiologica.56:24–56:38
e studiò il caso di questa donna questa donna dopo qualche anno morì questa donna aveva prima una perdita della memoria del consolidamento delle memorie poi una perdita delle memorie56:38–56:53
a: e::hm consolidate con una cosiddetta amnesia prima eterograda e poi retrograda quindi prima non riusciva a consolidare le memorie e poi le perdeva anche quelle già consolidate.56:53–57:01
in più aveva disturbi del sonno, sintomi psichiatrici, tutta una serie di il quadro classico delle vie dell'alzheimer.57:02–57:08
e::hm quando questa donna morì ovviamente essendo un medico, un patologo decise di fare l'autopsia.57:09–57:23
e si trovò di fronte ad un encefalo in cui c'è una forte riduzione della sostanza grigia un aumento della dimensione dei ventricoli e la presenza di queste caratteristiche inclusioni,57:24–57:27
che lui eh definì placche57:27–57:38
poi dopo si scoprì che erano le placche di betamiloide e i grovigli che erano quei grovigli neurofibrillari continenti proteina tau xxxxxxx.57:38–57:40
quindi vide i sintomi,57:41–57:46
nella paziente riduzione della sostanza e::h grigia,57:46–57:52
ampliamento dei ventricoli quindi neurodegenerazione presenza di placche e di grovigli.57:53–58:04
lui presentò nel nel millevocentosette questo da~ questi dati nel congresso di tubinga come sempre succede nessuno gli diede alcun tipo di considerazione.58:05–58:21
dopo di che continuò i suoi studi fino a qua~ quando alla fine la demenza di alzheimer le viene dato anche il suo nome venne proprio classificata come una forma di malattia neurodegenerativa cronica.58:23–58:30
la il morbo di alzheimer determina quella che è una delle forme più comuni di demenza.58:30–58:38
però le demenze sono una categoria molto ampia di neuropatologie che possono avere cause molto diverse.58:39–58:50
e::h in m:h il morbo di alzheimer si stima che rappresenti circa il cinquanta sessanta per cento di tutti i casi di demenza.58:52–59:04
m:h ho dei dubbi su questo dato di incidenza perché ovviamente mancando dei sistemi di classificazione della patologia,59:05–59:21
con i pazienti in vita la vera e propria definizione di alzheimer al momento si riesce a fare solo una diagnosi post mortem e quasi nessuno si mette a fare le autopsie di persone anziane per vedere se era realmente alzheimer,59:21–59:36
quello che secondo me succede per lo meno in italia poi in altri paesi so che in belgio sono più diciamo c'è una diagnostica molto più avanzata visto al'ultimo congresso della: xxx sull'azheimer parkinson,59:37–59:51
quindi c'è una differenza fra paesi europei in in italia secondo la mia personalissima opinione questo dato è sopradimensionato ci sono tante demenze ma l'alzheimer non è detto che contribuisca per almeno la metà.59:52–1:00:05
ora e::hm quello che è noto è che la prevalenza della demenza è inferiore all'un per cento nei soggetti di età compresa tra i sessanta e i sessantaquattro anni,1:00:05–1:00:12
ma mostra un aumento esponenziale con l'età al punto che oltre gli ottantacinque anni,1:00:12–1:00:17
circa un terzo delle persone è affetto da demenza.1:00:18–1:00:29
e::h per cui ovviamente questo fa sì che le demenze incluso l'alzheimer rappresentino un problema mo:lto importante di salute pubblica,1:00:30–1:00:35
e::h con dei costi sociali ed economici che sono elevatissimi.1:00:36–1:00:53
eh si è m:h è noto che nel duemilaeuno c'erano oltre ventiquattro milioni di persone con segni di demenza e si stima che nel duemilaquaranta si possa arrivare fino a ottantuno milioni.1:00:54–1:01:00
questo è dovuto al fatto che c'è un incremento progressivo della vita della durata della vita media che però,1:01:01–1:01:02
come sempre1:01:02–1:01:07
la e::h diciamo la lunga vita non è detto che sia1:01:08–1:01:18
diciamo sovrapponibile a una buona lunga vita e quindi ovviamente c'è un incremento di queste e::h di queste patologie.1:01:19–1:01:26
quindi questo fa sì che l'età e l'invecchiamento siano il fattore di rischio principale,1:01:26–1:01:31
unito a questo ci sono tutta una serie di fattori eh socioeconomici.1:01:31–1:01:38
perché ad esempi il basso livello di istruzione e professionale la ridotta attività fisica e mentale,1:01:39–1:01:41
aumentano il rischio di1:01:42–1:01:43
contrarre queste patologie.1:01:44–1:01:52
altri fattori di rischio sono associati a altre malattie soprattutto malattie cardiovascolari,1:01:53–1:01:56
e::h ipercolesterolemia e diabete.1:01:57–1:02:03
ora eh tutte queste pato~ questi fattori aumentano il rischio della malattia,1:02:04–1:02:06
e come vi ho detto e::h